L'histoire commence donc à Tokyo, en 1994 ou des meurtres inexpliqués ont lieu après avoir joué à un jeu mystérieux appelé Angel Sanctuary. Apparaît alors Setsuna Mudo, jeune lycéen qui éprouve de tendres sentiments amoureux envers sa jeune soeur Sara, sentiment qui plus est partagé par celle ci. Parallèlement à cela, 2 démons du nom de Kourai, 14ème princesse de la Géhenne et Arachnée son cousin (eh oui, il ne faut pas se fier à son apparence féminine!) s'emparent du corps sans âme de Alexiel, ange organique, enfermé là après avoir été vaincu lors de la grande guerre des anges. Il est alors temps pour eux de descendre dans le monde des humains rechercher son âme qui s'y est réincarné. Quête de courte durée qui les mènera tout droit à notre jeune rebelle de la vie qu'est Setsuna.
Pendant que Kourai essaye d'expliquer à Setsuna sa situation de réincarnation de Alexiel et son rôle dans la bataille qui va commencer, on assiste au réveil de l'ange inorganique Roshel, jumeau céleste de Alexiel qui l'avait jadis emprisonné.
La suite n'est que fuite pour nos 2 amoureux qui se terminera malheureusement par la mort de Sara, tuée par Kirieh une archange envoyé par Roshel, jaloux que sa soeur s'unisse à une simple mortelle, la destruction de Tokyo par le réveil de Setsuna fou de douleur de la mort de sa bien aimé. Commence alors pour lui une quête dans Hadès où son seul but sera de ramener l'âme de Sara. Voyage qui l'amènera à faire des rencontres diverses et surtout à mourir pour se réincarner non pas dans son propre corps mais celui d'Alexiel et en apprendre plus sur ce monde auquel il a appartenu et les personnes qui l'y habitent.